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TPIAO |
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Nome comune: iniezione di ricombinante nome di prodotto thrombopoietin umana: Nome TPIAO Inglese: ricombinante umano Trombopoietina iniezione Pinyin: componenti principali Chongzu Ren Xuexiaoban Shengchengsu Zhusheye: trombopoietina ricombinante umana, albumina umana, cloruro di sodio Droga Nome Nome comune: iniezione di trombopoietina umana ricombinante Nome del prodotto: TPIAONome inglese: Trombopoietina ricombinante umano iniezione Pinyin: Chongzu Ren Xuexiaoban Shengchengsu Zhusheye I componenti principali: trombopoietina ricombinante umano, albumina umana, cloruro di sodio [Carattere] Liquido incolore e trasparente, non importa insolubili visibili. Farmacologia e Tossicologia Farmacologia Trombopoietina (trombopoietina, TPO) è di stimolare la crescita e la differenziazione dei megacariociti citochine endogene, ogni fase di megacariociti sono stati generati dallo stimolo, compreso lo sviluppo e la proliferazione di cellule precursori maturare e megacariociti poliploidi aumentando così il numero di piastrine. Trombopoietina ricombinante umano (rhTPO) è l'uso di tecniche di DNA ricombinante per esprimere le cellule di criceto cinese ovaio, purificato full-length piastrine fatto eritropoietina glicosilata e trombopoietina endogena avere effetti farmacologici simili di elevata piastrinica . Dopo una grande dose di 60Co g-ray corpo irradiazione provoca midollo osseo modello soppressione macachi erano sottocutanea rhTPO 150U/Kg, 600 U / Kg e sieroalbumina umana 20mg / Kg una volta al giorno per consecutivi 20 giorni. I risultati sperimentali mostrano che, rhTPO fanno trogolo significa conta piastrinica è aumentata, accorciando il tempo è basso, e soppressione del midollo osseo periferico velocità di aggregazione piastrinica elevata depressione. La sua dose giornaliera minima efficace 150 U / Kg. Topi Balb / c sono stati iniettati per via intraperitoneale con carboplatino 150mg/kg modelli causa trombocitopenia sono stati dati per via intraperitoneale rhTPO1.1 × 102U, 103U 1.1 × 1.1 × 104U/kg e soluzione salina una volta al giorno per rhTPO consecutivo 1.1 × 103U/kg sopra ogni gruppo di dose di rallentare in modo significativo il calo del numero di piastrine causati da carboplatino. HEL e linee cellulari DAMI e le cellule del midollo osseo normale nel sistema di coltura in vitro ha megacariociti espressione dell'antigene, aggiungendo rhTPO può specificamente migliorare le cellule mononucleari del midollo osseo megacariociti e normale espressione dell'antigene CD41, e promuovere le colonie megacariociti (CFU -Meg) la formazione. Tossicologia (1) Tossicità acuta: rhTPO1.35 × 105U/kg e 2,25 × 105U/kg (equivalente alla dose raccomandata di 900 e 1500 volte) in ratti e topi hanno dato l'iniezione coda vena lenta, subito dopo la somministrazione e non si verifica entro 14 giorni dalla tossicità animale o di morte. Esame istopatologico Visceral non ha mostrato anomalie. Inoltre, i topi sono stati iniettati per via sottocutanea a ratti e back rhTPO1.8 × 105U/kg e 4,5 × 105U/kg (dose abbastanza clinicamente raccomandata del 1200 e 3000 volte), animali senza significativa tossicità dopo la somministrazione. Tossicità animale è stato osservato 14 giorni e le morti non sembra. L'esame istopatologico dei principali organi erano normali. (2) Tossicità cronica: Dipartimento rhTPO ratti Wistar per iniezione sottocutanea per 35 giorni consecutivi alla dose di 1.5 × 104U/kg, 7.5 × 1.5 × 103U/kg e 103U/kg (abbastanza clinicamente raccomandate dosi 100 volte, rispettivamente 50 volte e 10 volte), due gruppi di controllo sono stati iniettati con 0,5% di albumina sierica umana e soluzione salina. La condizione generale dei ratti, l'utilizzo dei mangimi, WBC, tempo di coagulazione, urine e reperti istopatologici hanno dimostrato che, i punti rhTPO in ogni gruppo e il gruppo di controllo non hanno mostrato differenze significative in tempi diversi. Tre settimane dopo la somministrazione, conta piastrinica periferica ha continuato ad aumentare con il numero di settimane di somministrazione significativamente diminuito, e il gruppo ad alto dosaggio è diminuito in modo più significativo. Dopo l'arresto gruppo ad alto dosaggio di midollo osseo recupero megacariocita era lento. Descrizione elevata, con conseguente significativo accumulo di dose tossica somministrata dopo due settimane. Produrre tossicità cumulativa quando somministrato in tutto il gruppo a basso dosaggio, ma significativamente ripristinato al ritiro due settimane prima che il livello di amministrazione e del midollo osseo megacariociti significativamente ripristinato alla normalità. rhTPO 1.5 × 103U/kg ratto somministrazione sottocutanea deve essere considerato come nessuna dose di effetti collaterali significativi. 24 sono stati iniettati per via sottocutanea in attesa macaco rhTPO 9 × 102U/kg, 1.8 × 103U/kg, 5.4 × 103U/kg (abbastanza volte la dose clinica raccomandata, rispettivamente 6 e 12 volte, 36 volte), lo 0,5% di albumina sierica umana, salina, somministrata 30 giorni per le osservazioni 28 giorni di astinenza mostrano che la condizione generale del maschio e la femmina designato Rhesus, l'appetito, il peso corporeo, la temperatura corporea, siero e nelle urine biochimica 1010 prova, ECG e nessuna significativa esame istopatologico di ogni gruppo differenza. Che in dosi elevate somministrato 30 giorni ha causato piastrinica periferica macaco aumento della conta da somministrazione precoce dopo somministrazione drasticamente ridotto drasticamente il numero totale di piastrine, e il numero totale di recupero delle piastrine era lento. Hanno dimostrato che dosi elevate, la somministrazione continua a lungo termine di piastrine nel promuovere la rapida generazione successiva, causando attesa rhesus megacariocitica generano disturbi delle piastrine. Somministrazione continua di gruppo a basso dosaggio per 30 giorni non ha prodotto alcun significativo accumulo di macachi tossici. rhTPO 9 × 102U/kg dovrebbero essere considerati come candidati per la dose macaco non ha avuto significativi effetti collaterali. (3) mutagenicità: rhTPO per NIH Dipartimento di midollo osseo di topo policromatici tasso dei micronuclei eritrociti senza indurre maggiore ruolo. rhTPO 3 × 103U, 103U 1.5 ×, 7,5 × 102U, 102U 3,8 × 1,9 × 102U cinque gruppi di dosaggio non sono stati inducono mutazioni genetiche in Salmonella typhimurium. rhTPO a 2.4 × dosi 104U/ml di cellule diploidi umane non ha causato aberrazioni cromosomiche in vigore. Questo prodotto è il risultato di test dei micronuclei convenzionali, test di prova e cromosomiche Ames erano negativi. Farmacocinetiche Singola iniezione sottocutanea RhTPO normale studio di farmacocinetica: i soggetti sono stati divisi in modo casuale in 150U/kg, 300U/kg, 600U/kg tre gruppi di dosaggio, otto pazienti in ciascun gruppo, per un totale di 24 casi ha evidenziato che l'assorbimento nel corpo processo di eliminazione in linea con una cinetica lineare, T1/2Ka tre gruppi della dose erano 2,5 ± 1.1h, 3.2 ± 2.6h e 4,2 ± 2.4h, Tmax era 9,0 ± 1,9 ore, 10.8 ± 2.4h e 11,8 ± 5.4h. rhTPO eliminare lenta, più lunga emivita in vivo. L'emivita di eliminazione simile a tre gruppi di dosaggio era 46,3 ± 6.9h, 40.2 ± 9.4h e 38,7 ± 11.9h. Diverse sottocutanea studio di farmacocinetica rhTPO: otto pazienti sono stati divisi in gruppi somministrati ogni altro giorno (ogni altro giorno sottocutaneo 1.0mg/kg rhTPO, equivalente 300U/kg, per un totale di sette volte) e il gruppo di dosaggio giornaliero (sottocutanea quotidiana iniezione rhTPO1.0mg/kg, equivalente 300U/kg, 14 volte) due, quattro casi di ciascun gruppo. Con l'aumento della frequenza di somministrazione, la concentrazione plasmatica di ogni soggetto con una concentrazione minima crescente somministrato quotidianamente ogni altro gruppo ordinaria amministrazione e il gruppo (Cmin), dopo 5 e 7, rispettivamente, per raggiungere la somministrazione allo stato stazionario livello, Cmin allo stato stazionario era 1637 ± 969pg/ml e 2096 ± 1736pg/ml. Simile alla concentrazione di picco (Cmax) di due tendenze e le concentrazioni minime, lo stato stazionario picco Cmax era 2135 ± 1095pg/ml e 4193 ± 3436pg/ml. AUC dopo la prima dose per ogni soggetto, e Tpeak e t1 / 2 ed altri parametri farmacocinetici dopo l'ultima somministrazione, rispetto con nessuna differenza significativa, cioè, nessun cambiamento dipendenti dal tempo nella farmacocinetica. Diverse rhTPO sottocutanea, i livelli di concentrazione plasmatica di dose cumulativa positivamente correlati con l'amministrazione, nella gestione di 14 volte, nessun accumulo di farmaco nelle tendenze del corpo. Ricerca Clinica Fase I studio clinico Fase I di 27 casi ricevuto una singola iniezione sottocutanea di normale test di tolleranza, le dosi somministrate sono stati 75U/kg, 150U/kg, 300U/kg e 600U/kg 4 gruppi di numero di casi sono stati 3,6, 9,9. RhTPO singolo effetto sottocutanea dose-dipendente fino piastrine, a dosi 150U/kg ~ 600U/kg media il 24% in più rispetto a prima della somministrazione del ~ 52%, aumento del 100% per i singoli soggetti. La conta piastrinica è salito a 10 a 14 giorni dopo il picco nell'amministrazione, 21 giorni dopo la somministrazione del livello di base prima di cadere di nuovo all'amministrazione. 1 paziente ha avuto una febbre transitoria e stanchezza, sonnolenza un caso, tutta la guarigione naturale. Un caso di transitoria lieve aumento di ALT e AST, una settimana dopo il ritorno alla normalità. Fase I sette casi di pazienti affetti da cancro che ricevono sangue continua dose test di tolleranza iniezione sottocutanea di ogni 300U/kg, una volta al giorno per 7 a 14 giorni. I soggetti appaiono conta piastrinica è aumentata in misura diversa, circa l'inizio della gestione nei primi 14-28 giorni per raggiungere la vetta. Un soggetto è apparso dolore tibia destra nei primi 7 giorni di somministrazione, due giorni dopo il trattamento sintomatico del dolore, il dolore non ha ripeta durante la successiva amministrazione, un caso di transitoria lieve aumento di ALT e AST, tornata alla normalità dopo una settimana . Fase II studio clinico 62 casi di pazienti con tumori solidi e sottoposti a chemioterapia randomizzato metodo di crossover di autocontrollo, da 6 a 24 ore dopo la fine del ciclo di trattamento di chemioterapia in sottocutaneo rhTPO 300U/kg, una volta al giorno per 7 a 14 giorni dopo l'iniezione del ciclo di controllo della chemioterapia non è così rhTPO autocontrollo. Valore minimo di declino piastrine dopo cicli di trattamento di chemioterapia e cicli di controllo sono stati 61 ± 51 × 109 / L e 48 ± 35 × 109 / L (P <0.05), il valore più alto delle piastrine recupero conteggio dopo la chemioterapia erano 260 ± 164 × 109 / L e 152 ± 81 × 109 / L (P <0,001), il recupero delle piastrine dopo chemioterapia a ≥ 75 x 109 / L, il numero mediano di giorni a 14 giorni e 18 giorni, rispettivamente (P <0.001). rhTPO pochi e lievi effetti collaterali, reazioni avverse si sono verificate in 2 pazienti con febbre rhTPO correlate dopo il trattamento ha mostrato fino a 38,8 ℃, la temperatura regressione o fine spontanea è tornato alla normalità dopo il trattamento. recupero rhTPO dopo la chemioterapia ha avuto effetti sulla emoglobina, globuli rossi e globuli bianchi, nessun effetto significativo sulla forma delle piastrine, l'aggregazione piastrinica e del rene e di altre funzioni organiche. Sette pazienti hanno ricevuto il ciclo farmaco rhTPO anticorpi contro i test dinamici, un paziente dai primi 14 giorni rhTPO misura somministrato titolo bassi livelli sierici (01:05) anticorpi non sono stati trovati elevati piastrinica rhTPO influenzano il ruolo di . Studio di Fase III Nel multicentrici di fase III, 311 soggetti in sperimentazione clinica, 92 pazienti con tumori solidi trattati con chemioterapia, dopo un piccolo metodo di riduzione piastra utilizzando una croce randomizzato, 6 a 24 ore dopo la fine del ciclo di trattamento di chemioterapia in sottocutaneo rhTPO 300U/kg , una volta al giorno per 7 a 14 giorni, i cicli di controllo di chemioterapia senza iniezione rhTPO come auto-controllo. Valore minimo di declino piastrine dopo cicli di trattamento di chemioterapia e cicli di controllo sono stati 66 ± 41 × 109 / L e 55 ± 27 × 109 / L (P <0.001), il massimo recupero conta piastrinica dopo la chemioterapia erano 266 ± 126 × 109 / L e 146 ± 56 × 109 / L (P <0,001), il recupero delle piastrine dopo chemioterapia a ≥ 75 x 109 / L, il numero mediano di giorni a 11 giorni e 16 giorni, rispettivamente (P <0.001). I risultati hanno mostrato che quando trombocitopenia dopo la chemioterapia, rhTPO significativamente elevati conta piastrinica, ridurre il valore minimo di calo delle piastrine, accelerare il recupero della conta piastrinica. 92 casi di pazienti con tumori solidi hanno cicli di controllo di chemioterapia dopo 42 casi di piastrine erano significativamente più bassa (inferiore a 50 × 109 / L), il set di risultati statistici hanno mostrato che dopo il trattamento con i cicli di controllo del ciclo di chemioterapia diminuito piastrinica mediana più basso di 50 × 109 / L e 32 × 109 / L (P <0.001), rispettivamente, per il più alto valore di recupero delle piastrine dopo chemioterapia in 204 × 109 / L e 114 × 109 / L (p <0.001), piastrine dopo chemioterapia Reazioni avverse meno di 50 × 109 / L, la mediana 1 giorno e 6 giorni rispettivamente (P <0.001), di fase III di sperimentazione legate vedono reazioni avverse. |
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